馬尼拉成為全球貿易的中心以後，形成了一個華洋雜處的社會，中國商人和船員不斷從閩粵兩省湧入。另外還有大批日本人到來，從事日本對西班牙人的貿易。到明朝光宗泰昌元年（一六二○）時，這裡已經有了兩萬名菲律賓人、一萬六千名華人、三千名日本人。相對的，由於殖民地幅員的分散和人口的短缺，居住在馬尼拉的西班牙人只有二千四百人而已。人數上的劣勢使得西班牙統治者長期處在不安全的感覺之中，不僅對中國人如此，造成了數次大屠殺，而且對日本人也更是提心吊膽，從而促成了他們有意取得台灣，從地緣優勢上防止馬尼拉受到日本攻擊的意圖。 在西班牙人到達馬尼拉之前，日本人就已經到了菲律賓。明朝嘉靖年間，流竄中國沿海的倭寇顯然有一部分到了呂宋島。在西班牙人抵達馬尼拉不久，他們驚訝地發現，呂宋島東北部的卡加延河（Cagayan River）的河口住有一些日本人。這些日本人不久都被集中到馬尼拉與華人比鄰而居。 萬曆十年（一五八二），一位西班牙船長從澳門出航，途中經過台灣海峽，聽到船上的中國船員這樣描述被西班牙人稱為Hermosa的台灣：「島上的人民經常駕駛小舟，攜帶小鹿、鹿皮、沙金和精細工藝品，運往中國海岸。」萬曆十四年（一五八六），為了傳教和保護菲律賓的安全，西班牙人建議菲利普二世出兵占領台灣。 萬曆十八年（一五九○），豐臣秀吉向葡萄牙駐印度果阿總督發出國書，要他入貢。萬曆二十一年（一五九三）又遣部屬原田孫七郎前往菲律賓要西班牙總督進貢，並在經過台灣時叫「高山國王」納貢。豐臣的舉動，引起了西班牙人的警惕。 一五九六年，另一艘從馬尼拉前往墨西哥阿卡普科的西班牙貿易船「聖菲利普號」（San Felipe）漂到了日本四國島的土佐國（今高知縣），船上的貨物立即被豐臣秀吉下令沒收。這條船的領航員因為自己的貨物也在被沒收之列，相當不滿，傳說曾揚言西班牙將要征服日本。在日本官員進一步詢問西班牙如何征服海外殖民地時，他又誇稱過程相當簡單，首先是派出傳教士，接著是派出軍隊，最後才是貿易商。這種說法激怒了豐臣秀吉，下令在日本全面禁教，有二十六名教徒被處死。 豐臣秀吉的舉動使西班牙和日本的關係頓時緊張起來。「聖菲利普號」的船長藍德喬（Mathos de Landecho）回到馬尼拉後，向新任總督古佐曼（Francisco Tello de Guzoman）建議占領台灣一個港口，作為進攻日本的前進基地。古佐曼本人這時也向菲利普二世上疏指出，日本人有攻取台灣的可能。恰好前任總督達斯馬里納斯（Don Luis Dasmarinas，也就是一五九四年被一位中國船員刺殺的總督的兒子）從日本西班牙傳教士處獲悉豐臣秀吉有意占領台灣的情報，更深感台灣的重要性，於是在一五九七年六月二十七日的最高軍事會議上，力主派遣遠征軍進兵台灣。 這些征台之議終於醞釀成熟，萬曆二十六年（一五九八）夏天，在薩瑪第奧（Don Juan de Zamadio）的率領下，兩艘兵船，共有兵員兩百多人，從菲律賓出發往征台灣，但是剛好碰上季風季節轉換，啟程後遇到逆風，無功而返。不久，豐臣秀吉病死了，繼起的德川家康鼓勵日本人對外通商，日本和西班牙人的關係又告緩和下來，西班牙人的第一次征台之議也就無形中被打消了。 但是，這時東亞的局勢已告丕變。在即將進入十七世紀的一六○○年（明萬曆二十八年）十月，荷蘭人范努爾特率領的一支艦隊，循著西班牙人的航道，從太平洋的彼岸悄悄來到了菲律賓，兩個月後在馬尼拉港擊沉了升船待發等待返回墨西哥的西班牙船「聖地亞哥號」（San Diego）。一個由荷蘭人加入角逐東亞貿易和霸權的時代，為十七世紀的到來揭開了序幕！
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